Sindirim sistemi, çoğunluğu anaerop olan birçok mikroorganizma türünün yaşadığı bir mikrosistemdir. Bu ortamda 1.000’in üzerinde bakteri türünün bulunduğu tespit edilmiştir ([1]). Bunun yanında gastrointestinal sistem vücudun dış ortamla temas eden en geniş yüzeyini oluşturmaktadır. Besinler aracılığıyla çok farklı antijenlerle sürekli temas halindedir. Gıdalarla alınan ve sindirim sırasında açığa çıkan antijenlere, ağızdan beslenme sırasında alınan mikroorganizmalara hem de normal gastrointestinal mikrobiyotayı oluşturan mikroorganizmalara karşı bariyer görevi gerçekleştirmektedir ([2]).
Normal fonksiyone bir bağırsak için yüzey epiteli, bağırsak ilişkili lenfoid doku ve bağırsak mikrobiyotasının uyum içinde çalışması gerekmektedir. Bağışıklık sisteminde önemli bir yeri olan bağırsakta, vücuttaki toplam B hücrelerinin yaklaşık olarak %80’ini ve T hücrelerinin %60’dan fazlasını barındırır ([3]). Probiyotikler bu noktada bağırsak mikrobiyotasının kompozisyonunu değiştirerek olumlu etkilerini ortaya koymaktadır. Ayrıca patojen bakteriler ile besin maddeleri ve mukozaya tutunmak için yarışmaları, ürettikleri maddelerle epitel hücrelerinin yaşam sürelerinin uzamasını sağlamaları, bariyer bütünlüğünün sağlamlaştırılması ve immün cevabın düzenlenmesi diğer etki mekanizmaları arasında sayılmaktadır ([4],[5]).
Probiyotiklerin tanımı
Probiyotikler, insan sindirim sisteminde bulunan ve konakçıda yararlı etkiler oluşturan canlı mikroorganizmalardır ([6],[7]). Probiyotikleri konakçının intestinal mikroflorasının gelişimini teşvik eden, yararlı etkileri olan canlı mikrobiyal besin elementleri olarak tanımlayan Fuller’den sonra tanım Huisin’t Veld tarafından genişletilmiş ve “İnsanların ve hayvanların doğal mikroflorasına ait özellikleri geliştiren, tüketilmeleri sonucunda ağızda, gastrointestinal sistemde, üst solunum yollarında ya da ürogenital kanallarda yararlı etkileri ile konakçının sağlığında iyileşmeye sebep olan tek veya karışık canlı mikroorganizma kültürleri” şeklinde tanımlanmıştır ([8]). Kullanılan bakteriler, fabrikasyon sırasında ve depolama süresince canlılığını korumalı, sindirim sisteminde çoğalabilmeli, patojen olmamalı, toksik maddeler üretmemeli, genetik açıdan stabil olmalı ve sağlık üzerine olumlu etki yapmalıdır. Ayrıca bağırsaklarda antibiyotiklerden etkilenmemeli, kendisi antimikrobiyal madde üretmeli, bağırsak hücrelerine tutunabilmeli, mide asidi ve safra tuzlarına dirençli olmaları gerekmektedir ([9],[10],[11],[12],[13]).
Probiyotik üretiminde yaygın olarak kullanılan laktik asit bakterileri Lactobacillus, Bifidobacteria ve Enterococcus cinsine ait türlerdir. Bu mikroorganizmaların ortak özelliği kemo-organotrofik olmaları ve karbonhidratları fermente ederek laktik asit oluşturmalarıdır ([14]).
Dünyada ve ülkemizde probiyotiklerin yeri
Japonya, Uzakdoğu ülkeleri ve Avrupa Birliği üye ülkelerinde yaygın olarak kullanılan probiyotikler, son yıllarda ABD’de popüler olmaya başlamıştır. Sağlıklı ve Organik gıda tüketimi bilincinin gelişmesi sonucu ortaya çıkan tüketici talebi gıda endüstrisinin probiyotik ürünlere olan ilgisini arttırmıştır. Probiyotik olarak satılan ürünler ya direk olarak mikroorganizmaların çeşitli vitamin, enzim ve aroma bileşenleri ile birlikte tablet veya kapsül şeklinde hazırlanarak paketlenmesi veya herhangi bir taşıyıcı gıda ortamına ilave edilmesi yöntemi ile üretilmektedir. Probiyotiklerin ticari olmayan besinsel kaynakları laktobasiller, bifidobakteriler, enterokoklar ve streptokokların kullanıldığı fermente yoğurtlar, peynir, turşu, çiğ sucuk, ekmek, bira, şarap, kımız ve kefirdir ([15]). Yurtdışında tüketimi yüksek olan probiyotik ürünler ülkemizde sınırlı sayıda üretim ve tüketime maruz kalmaktadır (14).
Probiyotiklerin Enfeksiyonu Önleyici ve/veya Tedavi Edici Etkileri
Probiyotiklerin etki mekanizmaları üzerine detaylı çalışmalar yapılmakla birlikte halen doza bağımlı farmakokinetik ve farmakodinamik çalışmalara ihtiyaç vardır. Günümüzde probiyotiklerin olası etkileri için mikrobiyolojik ve immünolojik mekanizmalar üzerinde durulmaktadır.
Mikrobiyolojik mekanizma
Genel olarak probiyotikler bağırsak mikrobiyotasının dengesini sağlamaya yardımcı olmaktadırlar. İnsan intestinal mikrobiyotası yüzlerce farklı bakteri türü içermektedir. Yenidoğan bebeğin bağırsakları doğum kanalından geçerken hızla kolonize olmakta ve bakteri oranı 1011 CFU/g’a ulaşmaktayken bu oran erişkinlerde 1014 seviyesine kadar yükselmektedir ([16]). Bu nedenle probiyotik desteği ile sağlıklı bir intestinal mikrobiyotanın oluşturulması erişkinlere göre infantlarda daha kolaydır ([17],[18]).
Hastalık durumlarında intestinal mikrobiyota etkilenmektedir. Patojen mikroorganizmaların etkisiyle koruyucu mekanizmalar inhibe olmakta, intestinal bütünlük bozulmakta ve mukozal geçirgenlik artmaktadır. Bu hastalıklarda özellikle Lactobacillus türü probiyotikler, artmış olan mukozal geçirgenliğin düzeltilmesinde etkili olmaktadır. Bazı probiyotikler hidrojen peroksit gibi antibakteriyel maddeler üreterek patojenleri öldürürken, biyofilm tabakası oluşturarak bu toksik maddelerden kendilerini korurlar. Probiyotikler patojen mikroorganizmanın bağırsak epiteline tutunmasını önlerken, bağırsaktaki besin maddeleri hızla tüketerek patojen bakterilerin beslenmesini de engellemektedir. Ayrıca antitoksin etkili ürünler üretmekte, nötrofil migrasyonunu arttırmaktadırlar. Bazı probiyotik türleri ise bağırsak epitel hücrelerinden musin üretimini uyarmakta, defensin-β2 gibi antibakteriyel peptitlerin salınımını arttırmaktadırlar ([19],[20]). Probiyotikler, özellikle viral enfeksiyonların ilk aşaması olan mukozaya tutunmayı yarışmalı inhibisyon ile engellemektedirler. Ayrıca mukusun bariyer etkisini arttırmakta, glikokaliks ve hücreler arası bileşkelerin güçlendirilmesinde rol oynamaktadırlar. Saccharomyces boulardii adlı probiyotik türü, proteaz üreterek C. difficile A ve B toksinlerinin reseptörlerini tahrip ettiği ve toksin miktarını da azalttığı yapılan çalışmalarda gösterilmiştir ([21],[22]).
İmmünolojik mekanizma
Probiyotiklerin en önemli bağışıklığı arttırıcı mekanizmaları arasında mukoza ilişkili immünsistemin matürasyonu ve regülasyonu gelmektedir ([23]). Primer immünolojik etkileri, ince bağırsaklardaki Peyer plaklarını da içine alan bağırsak lenfoid dokusu üzerine olmaktadır. Probiyotiklerin, antijenlerin bağırsaktaki lenfoid hücrelere taşınmasını kolaylaştırdığı, Peyer plaklarına antijen sunumunu arttırdığı düşünülmektedir. Ayrıca bakteri çoğalmasını inhibe eden antimikrobik maddelerin yapılmasını sağlamaktadırlar. Özellikle laktobasiller çok farklı antimikrobiyal maddeler salgılamaktadır. Bu ürünler arasında en sık üretilen ve bu bakteri grubuna da ismini veren laktik asittir. Ayrıca asetik asit gibi organik asitler ve hidrojen peroksit gibi organik olmayan asitlerde farklı vücut bölgelerinde aktif olarak görev yapmaktadırlar. Etkilerine örnek vermek gerekirse, probiyotik kullanımı ile birlikte gayta veya vajen pH’sında düşme gerçekleşir ve pek çok patojen bakteri için olumsuz bir mikroçevre oluşarak çoğalmaları engellenir ([24]). Probiyotiklerin bir diğer en etkili ve spesifik ürünleri bakteriyosinlerdir ([25]). Bakteriyosinler, probiyotiklerin en güçlü ve aktif anti-enfektif molekülleri (farmabiyotik molekül) olarak bilinirler. Bakteriyosin üreten suşlar kompleks mikrobiyal ortamda hayatta kalma ve üstünlük sağlama avantajına da sahiptir. Hatta iki bakteriyosin salgılayan E. coli suşu tek molekül salgılayan E. coli suşunu inhibe edebilmektedir. Bu nedenle aynı bakteri gıda endüstrisinde kontaminasyonu önlemek amacıyla sıklıkla kullanılmaktadır ([26]).
Bazı hayvan deneylerinde probiyotiklerin intestinal epitelyal bariyeri güçlendirdiği bulunmuştur. Hooper ve ark., probiyotik etkisiyle intestinal epitel hücrelerinde musin kodlayan genlerin arttığını ve bunun da mukus üretimini arttırarak koruyucu bariyer oluşturduğunu keşfetmişlerdir ([27]). Normalde sindirim sisteminde mukus sekresyonu nörolojik faktörler tarafından uyarılmaktadır. Gastrointestinal epitelin bir örtü gibi yüzeyini kaplayan mukus tabakasının varlığı vücudu invazif veya toksin aracılığı ile ortaya çıkan enfeksiyonlardan büyük ölçüde korumaktadır. Diğer araştırmalarda, probiyotiklerin anahtar koruyucu mekanizması da sayılan, intestinal epitel hasarını önleyici Toll-like reseptör (TLR) sinyallerinin intestinal mikrobiyota tarafından arttırıldığı gözlenmiştir ([28],[29]).
Klinik çalışmalarda bazı probiyotik türlerinin spesifik immünolojik etkileri olduğu gösterilmiştir. İnfantlara Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) verilmesi sonrasında anti-enflamatuar sitokin olan IL-10 üretiminin arttığı bulunmuştur ([30]). LGG, sağlıklı kişilerde fagosit aktivasyonunu arttırırken, inek sütü allerjisi olan bireylerde allerjiyi azaltmaktadır ([31]). Bu mekanizma, alerjik hastalıklarda lokal antijen spesifik immün cevabını düzenleyerek (sekretuar IgA) ve permeabilite bozukluklarını önleyerek mukoza altı lenfoid dokunun fazla miktarda antijenle temas etmesinin engellenmesi yoluyla olmaktadır ([32]). Ayrıca T helper hücreleri (Th1 veya Th2) üzerinden intestinal inflamasyonun veya alerjik cevabın düzenlenmesine yardımcı olmaktadırlar ([33]). Sethi ve arkadaşları viral ÜSYE geçiren (özellikle rhinovirüs ile enfekte) bireylerde probiyotik verilmesi sonrası vücuttaki gama interferon düzeylerinde artış olduğunu göstererek probiyotiklerin viral enfeksiyonlara karşı koruyucu olduğunu göstermişlerdir ([34]). Yüksek doz Bifidobacterium spp. kullanımının viral ve bakteriyel ajanların enfeksiyonu sırasında direnci arttırdığı, T ve özellikle B hücrelerinin fonksiyonunu stimüle ettiği bilinmektedir ([35]).
Diğer probiyotik etki mekanizmaları arasında “tight junction – sıkı bağlantı” ların güçlendirilmesi, sitokin üretiminin stimülasyonu, bağırsak için besleyici maddeler olan kısa zincirli yağ asitleri ve arjinin üretimi sayılabilmektedir ([36],[37]). S. boulardii, fırçamsı kenardaki disakkaridaz ve diğer enzimlerin (laktaz, sükraz, maltaz ve aminopeptidaz) matürasyonunu hızlandırmakta ve enterosit membranında glukoz taşıyıcılarının sayısını arttırmaktadır ([38]).
Probiyotiklerin en yaygın kullanım alanı gastrointestinal sistemdir. Özellikle akut ishal, yenidoğanlarda nekrotizan enterokolitin önlenmesinde, antibiyotik ilişkili ishal, enflamatuar barsak hastalıklarında remisyon sağlanmasında, Helicobacter pylori enfeksiyonlarında, seyahat ishali, laktoz intoleransı, vajinal enfeksiyonlarda, immünitenin arttırılması, üst ve alt solunum yolu enfeksiyonları ve atopinin önlenmesinde etkili olduğu yapılan çalışmalar neticesinde gösterilmiştir ([39]). Probiyotikler olumlu etkilerini ortaya koyabilmek için belirli dozlarda kullanılmalıdır. Yapılan çalışmalar 108 cfu/gün dozunda kullanmanın etkili olduğunu göstermektedir. Prebiyotikler ise çocuklarda 1-3 gr/gün, erişkinlerde 5-15 gr/gün arasında önerilmektedir. Kullanım kesintiye uğradığında kolonizasyon sağlanamadığı için probiyotiklerin uzun süre ve düzenli alınması gerekmektedir. Birkaç olgu dışında probiyotiklere bağlı yan etki bildirilmemiştir. Özellikle Lactobacillus, Bifidobacterium, Saccharomyces, Streptococcus thermophilus türlerinin sağlıklı bireylerde tüketimlerinin güvenilirliği kanıtlanmışken, Enterococcus, Escherichia, Bacillus türlerinin immün sistemi baskılanmış, bağırsak geçirgenliği artmış ya da post-op bireylerde kullanımına dikkat edilmesi gerektiği bildirilmiştir (15).
Üst Solunum Yolu Enfeksiyonlarında Probiyotiklerin Yeri
Üst solunum yolu enfeksiyonları (ÜSYE), çocukluk yaş grubunda sık görülen ve pediatrist başvurularının önde gelen nedenleri arasında gelmektedir. Bu enfeksiyonların en önemli nedeninin viral etkenler olduğu bilinmesine rağmen tüm dünyada hem çocuk hem de erişkinlerde en sık antibiyotik kullanma sebebidir ([40]). Çocukluk çağının en sık şikayeti olan üst yolu enfeksiyonlarının hem önlenmesinde hem de tedavisinde probiyotikler araştırılmaktadır. Son on yılda çalışmalar hızla artmakta ve probiyotik kullanımının etkileri ortaya çıkmaktadır. Probiyotikler akut enfeksiyon esnasında kullanılarak hastanın şikayetlerinin kısalmasına ve uzun süreli kullanılması halinde ise enfeksiyonların önlenmesine sebep olduğu son 5 yıldaki pek çok çalışmada gösterilmektedir.
Solunum sistemi devamlı olarak hem patojenik mikroorganizmalar hem de toz ve polen gibi zararsız maddelerin antijenleri ile temas halinde olan geniş bir mukozal yüzeye sahiptir (3). Bu patojenlerin çoğu zaman en sık yerleştiği bölge özellikle üst solunum yolları olmaktadır. ÜSYE’ler genellikle viral etkenlere (rhinovirüs, koronavirüs, influenza, parainfluenza ve RSV vb.) bağlı olarak meydana gelmektedir ([41]). Tedavi yaklaşımı komplikasyonlarla seyredenler dışında tamamen semptomatik olmalıdır. Buna rağmen klinik seyir benzer olduğundan ve birinci basamak sağlık hizmetlerinde ileri tanı testleri yapılamadığından viral ve bakteriyel enfeksiyonların ayrımı güç olmakta, bu nedenle tüm dünyada olduğu gibi gereksiz antibiyotik kullanımı ortaya çıkmaktadır ([42],[43],[44]).
Çocukluk çağında probiyotik kullanımı ile ilgili yapılmış olan en yaratıcı çalışma Taipale ve arkadaşları tarafından Finlandiya’da yapılan ve 2011 yılında yayımlanan çalışmadır ([45]). Tasarımı kendilerine ait olan emziklerle gerçekleştirilen bu probiyotik çalışmasında iki aydan büyük bebeklere probiyotik preparatını tasarladıkları emziğin haznesine yerleştirerek vermişlerdir. Randomize, çift kör ve kontrollü yapılan çalışmada 55 bebeğe Bifidobacterium animalis (Bb-12) içeren yavaş salınımlı tablet vermişler ve toplam 109 olguyu 8 aylık olunca değerlendirmişlerdir. Olgular 8 aylık olduklarında dışkılarından PCR yöntemiyle Bifidobacterium animalis suşu kantitatif olarak ölçülmüştür. Probiyotik alan olgular plasebo grubuna göre anlamlı olarak daha az sayıda akut otitis media (AOM) geçirmiş ve daha az sayıda antibiyotik kullanmışlardır. Ayrıca bu bebeklerin %65’i ve plasebo grubunun %94’ü en az bir kere ÜSYE geçirmişlerdir. Benzer şekilde Hatakka ve arkadaşları 18 kreşi kapsayan çalışmasında 1-6 yaş arasındaki sağlıklı 571 çocuğa randomize, çift kör kontrollü olarak 7 ay boyunca süt veya Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) içeren süt vermişlerdir. Çalışma sonunda LGG içeren süt içen çocuklarda diğer plasebo gruba göre %17 oranında daha az üst solunum yolu enfeksiyonu geliştiğini (p=0.005) ve %19 oranında ise antibiyotik kullanımının azaldığını gözlemlemişlerdir (p=0.003). Ayrıca aynı çalışmada araştırmacılar çocukların diş sağlık durumlarını da takip etmişler ve LGG kullanan olgularda çürüğe neden olan Streptococcus mutans koloni sayısının daha az olduğu ve buna bağlı olarak da daha az diş çürüğü tespit etmişlerdir ([46]).
Hojsak ve arkadaşlarının yaptığı randomize çift kör bir çalışmada ise gündüz bakım evinde kalan 139 çocuğa 100 ml pastörize süt içerisinde LactobacillusGG suşundan 109 koloni olacak şekilde 3 ay boyunca verilmiş, probiyotik alan grupta ÜSYE geçirme sıklığı ve semptomların süresinin anlamlı olarak azaldığı bildirilmiştir ([47]). Weizman ve arkadaşları tarafından İsrail de 14 kreşte yürütülen ve 2005 yılında yayımlanan çalışmaya göre yaşları 4 ile 10 ay arasında değişen toplam 201 bebek randomize, çift kör ve kontrollü bir yöntemle 3 gruba ayrılarak bir gruba Bifidobacterium animalis (BB-12, n=73), ikinci gruba Lactobacillus reuteri (n=68) ve üçüncü gruba ise probiyotik içermeyen (n=60) formüller verilerek 12 hafta boyunca takip edilmiştir. Bebeklerin hiçbirisi anne sütü almamış, tamamen mama ile beslenmiştir. Çalışmaya göre probiyotik içermeyen mamayla beslenen bebeklerde ateşli enfeksiyon geçirme oranı, probiyotik içeren formüllerle beslenen çocuklara göre daha yüksek saptanmıştır ([48]).
İlginç bir çalışma ise Finlandiya’da Kukkonen ve arkadaşları tarafından yürütülmüştür. 2008 yılında yayımlanan araştırmada, gebe kadınlara doğumdan 6 hafta önceden probiyotik verilmeye başlanmış ve doğum olduktan sonrada toplam 925 yeni doğana 6 ay boyunca probiyotik verilmeye devam edilmiştir. Bu bebeklerin 2 yıl boyunca yapılan takiplerinde probiyotik alan grubun almayan gruba göre anlamlı bir şekilde solunum yolu enfeksiyonu geçirme sıklığının daha az olduğu gösterilmiştir ([49]). Rautava ve arkadaşları 2009 yılında yayımladıkları randomize, çift kör, plasebo-kontrollü bir çalışmada anne sütü alamayan 2-12 ay arasındaki sütçocuklarını LGG ve Bifidobacterium lactis (Bb-12) suşlarını içeren mama ile beslemişler ve plasebo grubuna göre akut otitis media sıklığı, antibiyotik kullanımı ve ÜSYE sıklığında belirgin bir azalma olduğunu göstermişlerdir ([50]). Baron ve arkadaşlarının 2009 yılında yaptıkları çalışmada; adenovirüs ve influenza virüsuna maruz kalmış ve üst solunum yolu enfeksiyonu geçiren 10 erkek ve 10 kadına Bacillus coagulans adlı probiyotik içeren kapsüllerden 30 gün boyunca günde bir kez bol su ile içirilmiş, diğer gruba ise plasebo verilmiş. Probiyotik alan grupta otuz günün sonunda T hücre yanıtının daha şiddetli olduğu gösterilmiştir ([51]).
Probiyotiklerin solunum yolunda hücresel bağışık yanıtı ve akciğerlerde doğal öldürücü hücre aktivasyonunu arttırdıkları için, akciğer enfeksiyonlarına karşı koruyucu etki yaptığı düşünülmektedir ([52]). Berman ve arkadaşları yaptıkları bir çalışmada 8 hafta boyunca yetişkin sağlıklı bireylere probiyotik verilmesiyle tükürüklerindeki IgA düzeyi ve doğal katil (NK) hücrelerinde belirgin bir artış tespit etmişlerdir ([53]). Kistik fibrozis hastalarında yapılan bir çalışmada Weiss ve arkadaşları 10 hastaya 6 ay boyunca LGG verilmiş, hastaların solunum fonksiyon testlerinde iyileşme, balgamda nötrofil ve patojen sayısında ise azalma tespit etmişlerdir. Ayrıca bu vakalar 2 sene önceki takiplerine göre daha az sayıda pulmoner enfeksiyona maruz kalmışlardır ([54]).
Leyer ve arkadaşları tarafından yapılan ve Pediatrics dergisinde 2009 yılında yayımlanan randomize, çift kör, plasebo-kontrollü bir çalışmada ise kreşe devam eden 3-5 yaş arasındaki 326 çocuğu çalışmaya alarak üç gruba ayırmışlardır ([55]). Birinci gruba plasebo (n=104), ikinci gruba Lactobacillus acidophilus (n=110), üçüncü gruba ise Lactobacillus acidophilus ve Bifidobacterium animalis (Bb-12) kombinasyonu (n=112) 6 ay boyunca vermişlerdir. Bu çalışma sayesinde probiyotik alan grupta plaseboya göre daha az enfeksiyon sayısı, öksürük atağı, burun akıntısı ve antibiyotik kullanım oranı tespit edilmiş, ancak kombine probiyotik alan vakalarda bu azalmanın daha fazla olması çalışmanın en dikkat çekici yanı olmuştur. Bu bulgu, doğru kombinasyon kullanılması halinde değişik probiyotiklerin kendine özgü anti-enfektif mekanizmalar yoluyla daha etkili olacağını göstermiştir.
Yapılan çalışmalar yeterli sayıya ulaştığında 2009 yılında Offick B. tarafından yürütülen bir tez sonucuna göre 8 çalışmanın derlendiği bir met-analiz yayınlanmış, bu derlemede probiyotiklerin ÜSYE sıklığını en az bir epizod azalttığı gösterilmiştir ([56]).
Çocuklarda, özellikle kreşe ve okula giden grupta ÜSYE yaygın görülmekte ve sık tekrarlamaktadır. Çocuğu hasta olan ailelerin çalışma verimi azalmakta, önemli bir işgücü kaybı oluşmaktadır. Ayrıca sağlık harcama maliyetleri yükselmektedir. ABD’de 2000-2001 yılları arasında yapılan ve 4051 kişiyi kapsayan bir çalışmada ÜSYE geçirme sıklığı %72 saptanmış, yıllık ortalama 2,5 hastalık atağı kaydedilmiştir. Bu rakamlar ABD nüfusuna yansıtıldığında 500 milyon hastalık atağı ve 40 milyar dolarlık bir maliyet söz konusudur ([57]). Lenoir ve arkadaşları yaptıkları çalışmada probiyotiklerin, çocuklarda soğuk algınlığı semptomlarını hafiflettiği ve immün sistemi kuvvetlendirdiğini göstermişlerdir. Çocukların kreşe devamlılığı açısından önemli olan bu etkileri, ayrıca ebeveynlerin iş gücü kaybını da azalttığından dikkat çekici olmuştur ([58]).
Pediatrik yaş grubunda yapılan tüm çalışmalar dikkate alındığında üst solunum yolu enfeksiyonlarından korunmada probiyotiklerin vazgeçilemez olduğu gösterilmiştir ([59]). Bu enfeksiyonların sık görüldüğü okul öncesi ve okul dönemini kapsayan riskli grupta enfeksiyon şiddetini azaltmak ve oluşmasını engellemek amacıyla çocuklara uygun dozda probiyotik verilmesi akılcı bir yaklaşım olacaktır. Sonuç olarak, sağlığın korunmasına yönelik çalışmaların arttığı günümüzde probiyotikler üst sıralardaki yerini halen korumaktadır. Her geçen gün daha geniş popülasyonu kapsayan çalışmalar neticesinde üst solunum yolu enfeksiyonlarında probiyotik kullanımının olumlu etkileri hakkında deliller artmaktadır. Şüphesiz yakın gelecekte bu endikasyonla probiyotik kullanımının daha yaygın hale geleceği öngörülmektedir.
Prof. Dr. Metehan ÖzenUzm. Dr. Abdülkerim Elmas, SDÜ Tıp Fakültesi, Pediatrik Enfeksiyon Bilim Dalı
Kaynaklar1. Tannock GW. Probiotic properties of lactic acid bacteria: plenty of scope for fundamental R&D. Tıbtech 1997; Vol 15:270-74
2. Verdu EF. Probiotics effects on gastrointestinal function: beyond the gut? Neurogastroenterol Motil 2009; 21: 477-80.
3. Cengiz AB ve Çelik M, “Probiyotikler ve Mukozal İmmünite”, Sağlıklı Kalmak için Probiyotikler ve Prebiyotikler, ed. Metehan Özen, s. 27-36, Nobel Kitabevi, İstanbul, 2011.
4. Ruemmele FM, Bier D, Marteau P, et al. Clinical evidence for immunomodulatory effects of probiotic bacteria. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009; 48: 126-41.
5. Stoidis CN, Misiakos EP, Patapis P, Fotiadis CI, Spyropoulos BG. Potential benefits of pro- and prebiotics on intestinal mucosal immunity and intestinal barrier in short bowel syndrome. Nutr Res Rev 2010 Oct 21: 1-9. (Epub ahead of print)
6. Rook GAW, Brunet LR. Microbes, immunoregulation and the gut. Gut 2005; 54:317-20.
7. Fuller R. Probiotics in man and animals. J Appl Bact 1989;66:365-78.
8. Klaenhammer R, Kullen JM. Selection and design of probiotic. International Journal of Food Microbiology 1999;50:45-57.
9. Kalliomaki M et al. Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2001; 357: 1057-9.
10. Isolauri E, Riberiro Hdai Gibson Gi et al. Functional foods and foods and probiotics: Working group Report of the first World Congress of Pediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 202;35:106-9.
11. Isolauri E. The role of probiotics in pediatrics. Curr Pediatr 2004; 24:104-9.
12. Fuller R. Probiotics Second Applications and Practical Aspects Eds. Chapman and Hall. London, 1997.
13. Sadler MJ. Functional Foods. The consumer, the products and the evidence. Saltmarsh M (ed.) Royal Society of Chemistry, Cambridge. 1998.
14. Vefik Arıca. Çocukluk çağında üst solunum yolu enfeksiyonları tedavi ve korunmasında probiyotik kullanımı. Sağlıklı kalmak için Probiyotikler Prebiyotikler-Anlatılmayan tarihçe. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri; 2011; 165-75.
15. Yağcı R. Prebiyotikler ve probiyotikler. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 2002;45 (4):337-44.
16. Dai D, Walker WA. Protective nutrients and bacterial colonization in the immature human gut. Adv Pediatr 1999; 46: 353-82.
17. Vendt N, Grunberg H, Tuure T, et al. Growth during the first 6 months of life in infants using formula enriched with Lactobacillus rhamnosus GG: double-blind, randomized trial. J Hum Nutr Diet 2006; 19(1): 51-8.
18. Beno Y, He F, Hosoda M. Effect of Lactobacillus GG yoghurt on intestinal microecology in Japanese subjects. Nutr Today 1996; 31 (Suppl.): 9-13.
19. Michail S, Abernathy F. Lactobacillus plantarum reduces the in vitro secretory response of intestinal epithelial cells to enteropathogenic Escherichia coli infection. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 35 (3): 350-5.
20. Riedel CU, Foata F, Philippe D, Adolfsson O, Eikmanns BJ, Blum S. Anti-inflammatory effects of bifidobacteria by inhibition of LPS-induced NF-kappaB activation. World J Gastroenterol 2006; 12(23): 3729-35.
21. Castagliulo I, Riegler MF, Valenick L, LaMont JT, Pothoulakis C. S. boluardii protease inhibits effects of C. difficile toxins A and B in human colonic mucosa. Infect Immun 1999; 67: 3027.
22. McFarland LV, Surawicz CM, Greenberg RN, et-al. A randomized placebo controlled trial of S. boulardii in combination with standard antibiotics for Clostridium difficile disease. JAMA 1994; 272(7): 518.
23. Hooper LV, Midtvedt T, Gordon JI. How host-microbial interactions shape the nutrient environment of the mammalian intestine. Ann Rev Nutr 2002; 22: 283-307.
24. Tonkin-Crine S, Yardley L, Little P. Antibiotic prescribing for acute respiratory tract infections in primary care: a systematic review and meta-ethnography. J Antimicrob Chemother. 2011 Jul 15. [Epub ahead of print]
25. Gillor O, Etzion A, Riley MA. The dual role of bacteriocins as anti- and probiotics. Appl Microbiol Biotechnol. 2008 Dec;81(4):591-606.
26. Gill HS. Probiotics to enhance anti-infective defences in the gastrointestinal tract. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2003 Oct;17(5): 755-73.
27. Hooper LV, Wong MH, Thelin A, Hansson L, Falk PG, Gordon JI. Molecular analysis of commensal host-microbial relationships in the intestine. Science (New York) 2001; 291(5505): 881-4
28. Neish AS, Gewirtz AT, Zeng H, et-al. Prokaryotic regulation of epithelial responses by inhibition of kappaB-alpha ubiquitination. Science (New York) 2000; 289(5484): 1560-3.
29. Kelly D, Campbell JI, King TP, et-al. Commensal anaerobic gut bacteria attenuate inflammation by regulating nuclear-cytoplasmic shuttling of PPAR-gamma and RelA. Nat Immunol 2004; 5(1): 104-12.
30. Pessi T, Sutas Y, Hurme M, Isolauri E. Interleukin-10 generation in atopic children following oral Lactobacillus rhamnosus GG. Clin Exp Allergy 2000;30(12): 1804-8.
31. Pelto L, Isolauri E, Lilius EM, Nuutila J, Salminen S. Probiotic bacteria down-regulate the milk-induced inflammatory response in milk-hypersensitive subject but have an immunostimulatory effect in healthy subject. Clin Exp Allergy 1998; 28(12): 1474-9
32. Majamaa H, Isolauri E. Probiotics: a novel approach in the management of food allergy. J Allergy Clin Immunol 1997; 99(2): 179-85.
33. Sutas Y, Hurme M, Isolauri E. Down-regulation of anti-CD3 antibody-induced IL-4 production by bovine caseins hydrolysed with Lactobacillus GG-derived enzymes. Scand J Immunol 1996; 43(6): 687-9.
34. Sethi SK, Bianco A,Allen JT, Knight RA, Spiteri MA. Interferon-gamma (IFN-gamma) down-regulates the rhinovirüs-induced expression of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) on human airway epithelial cells. Clin Exp Immunol 2007; 110: 362-9.
35. Lin JS, Chiu YH, Lin NT, et al. Different effects of probiotic species/strains on infections in preschool children: A double-blind, randomized, controlled study. Vaccine 2009; 27: 1073–9.
36. Duggan C, Gannon J, Walker WA. Protective nutrients and functional foods for the gastrointestinal tract. Am J Clin Nutr 2002; 75(5): 789-808.
38. Fedorak RN, Madsen KL. Probiotics and prebiotics in gastrointestinal disorders. Curr Opin Gastroenterol 2004; 20(2): 146-55
39. Buts JP, De Keyser N. Effects of Saccharomyces boulardii on intestinal mucosa. Dig Dis Sci 2006; 51(8): 1485-92.
40. Martin H. Floch, Allan Walker, Recommendations for Probiotic use, update 2011, J Clin Gastroenterol 2011;45(3): 1-4
41. Hatakka K, Savilahti E, Pönkä Aand et al. Effect of long term consumption of probiotic milk on infections in children attending day care centres: double blind, randomised trial. BMJ. 2001; 322: 1327.
42. Van Gageldonk-Lafaber AB, Heijnen ML, Bartelds AI, Peters MF, Van der Plass SM, Wilbrink B. A case control study of acute respiratory truct infection in general practice patients in Netherlands. Clin Infect Dis 2005;41:490-7.
44. Durand M, Joseph M. Infections of Upper Respiratory Tract. Harrison’s Principles of Internal Medicine’de. (eds.) Braunwald E, Fauci A, Kasper D, Hauser S, Longo D, Jameson L. 15th edition, New York, McGraw-Hill Companies 2001;187-9.
45. Uzun O, Ünal S. Soğuk algınlığı. Güncel bilgiler ışığında enfeksiyon hastalıkları. Ankara, Bilimsel Tıp Yayınevi 2002;161-223.
46. Kadıoğlu M, Yarış F, Yarış E, Kalyoncu N, Birinci basamakta sık karşılaşılan enfeksiyonlara akılcı tedavi yaklaşımı. STED 2003;;12:23-5.
47. Taipale T, Pienihäkkinen K, Isolauri E, Larsen C, Brockmann E, Alanen P. Bifidobacterium animalis subsp. lactis Bb-12 in reducing the risk of infections in infancy. Br J Nutr 2011; 105(3): 409-16.
48. Näse L, Hatakka K, Savilahti E, and et al. Effect of long-term consumption of a probiotic bacterium, Lactobacillus rhamnosus GG, in milk on dental caries and caries risk in children. Caries Res. 2001; 35(6): 412-20.
49. Hojsak I, Snovak N, Abdovic S, Szajewska H, Misak Z, Kolacek S. Lactobacillus GG in the prevention of gastrointestinal and respiratory tract infections in children who attend day care centers: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Nutr 2010; 29(3):312-6
50. Weizman Z, Asli G, Alsheikh A. Effect of a probiotic infant formula on infections in child care centers: comparison of two probiotic agents. Pediatrics 2005; 115(1): 5-9.
51. Kukkonen K. Long-term safety and impact on infection rates of postnatal probiotic and prebiotic (synbiotic) treatment: randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Pediatrics 2008; 122 (1) :8-12.
52. Rautava S, Salminen S, Isolauri E. Specific probiotics in reducing the risk of acute infections in infancy–a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Br J Nutr 2008; 6: 1-5.
53. Baron M. Original research: A patented strain of bacillus coagulans increased immune response to viral challenge. Postgraduate Medicine 2009;121.
54. Harata G, He F, Hiruta N, et al. Intranasal administration of Lactobacillus rhamnosus GG protects mice from H1N1 influenza virus infection by regulating respiratory immune responses. Lett Appl Microbiol 2010; 50: 597-602.
55. Berman SH, Eichelsdoerfer P, Yim D, Elmer G, Wenner CA. Daily ingestion of a nutritional probiotic supplement enhances innate immune function in healthy adults. Nutrition Research 2006; 26(9): 454-9.
56. Weiss B, Bujanover Y, Yahav Y, Vilozni D, Fireman E, Efrati O. Probiotic supplementation affects pulmonary exacerbations in patients with cystic fibrosis: a pilot study. Pediatr Pulmonol 2010; 45: 536-40.
57. Leyer GJ, Li S, Mubasher ME, Reifer C, Ouwehand AC. Probiotic effects on cold and influenza-like symptom incidence and duration in children. Pediatrics 2009; 124(2): 172-9
58. Offick B. Effects of probiotics on immunity-studies on mechanisms and clinical outcome in infections and allergic diseases (dissertation thesis), Kiel 2009; 236-48
59. Fendrick AM, Monto AS, Nightengale B, Sarnes M. The economic burden of non-influenza-related viral respiratory tract infection in the United States. Arch Intern Med 2003;24:487-94.
60. Lenoir-Wijnkoop I, Sanders ME, Cabana N, Corthier EG. Probiotic and prebiotic influence beyond the intestinal tract. Nutrition Reviews 2007;65(11):469-89.
61. Arıca V, “Çocukluk Çağı Üst Solunum Yolu Enfeksiyonlarının Tedavi ve Korunmasında Probiyotik Kullanımı”, Sağlıklı Kalmak için Probiyotikler ve Prebiyotikler, ed. Metehan Özen, s. 165-176, Nobel Kitabevi, İstanbul, 2011.
2. Verdu EF. Probiotics effects on gastrointestinal function: beyond the gut? Neurogastroenterol Motil 2009; 21: 477-80.
3. Cengiz AB ve Çelik M, “Probiyotikler ve Mukozal İmmünite”, Sağlıklı Kalmak için Probiyotikler ve Prebiyotikler, ed. Metehan Özen, s. 27-36, Nobel Kitabevi, İstanbul, 2011.
4. Ruemmele FM, Bier D, Marteau P, et al. Clinical evidence for immunomodulatory effects of probiotic bacteria. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009; 48: 126-41.
5. Stoidis CN, Misiakos EP, Patapis P, Fotiadis CI, Spyropoulos BG. Potential benefits of pro- and prebiotics on intestinal mucosal immunity and intestinal barrier in short bowel syndrome. Nutr Res Rev 2010 Oct 21: 1-9. (Epub ahead of print)
6. Rook GAW, Brunet LR. Microbes, immunoregulation and the gut. Gut 2005; 54:317-20.
7. Fuller R. Probiotics in man and animals. J Appl Bact 1989;66:365-78.
8. Klaenhammer R, Kullen JM. Selection and design of probiotic. International Journal of Food Microbiology 1999;50:45-57.
9. Kalliomaki M et al. Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2001; 357: 1057-9.
10. Isolauri E, Riberiro Hdai Gibson Gi et al. Functional foods and foods and probiotics: Working group Report of the first World Congress of Pediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 202;35:106-9.
11. Isolauri E. The role of probiotics in pediatrics. Curr Pediatr 2004; 24:104-9.
12. Fuller R. Probiotics Second Applications and Practical Aspects Eds. Chapman and Hall. London, 1997.
13. Sadler MJ. Functional Foods. The consumer, the products and the evidence. Saltmarsh M (ed.) Royal Society of Chemistry, Cambridge. 1998.
14. Vefik Arıca. Çocukluk çağında üst solunum yolu enfeksiyonları tedavi ve korunmasında probiyotik kullanımı. Sağlıklı kalmak için Probiyotikler Prebiyotikler-Anlatılmayan tarihçe. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri; 2011; 165-75.
15. Yağcı R. Prebiyotikler ve probiyotikler. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 2002;45 (4):337-44.
16. Dai D, Walker WA. Protective nutrients and bacterial colonization in the immature human gut. Adv Pediatr 1999; 46: 353-82.
17. Vendt N, Grunberg H, Tuure T, et al. Growth during the first 6 months of life in infants using formula enriched with Lactobacillus rhamnosus GG: double-blind, randomized trial. J Hum Nutr Diet 2006; 19(1): 51-8.
18. Beno Y, He F, Hosoda M. Effect of Lactobacillus GG yoghurt on intestinal microecology in Japanese subjects. Nutr Today 1996; 31 (Suppl.): 9-13.
19. Michail S, Abernathy F. Lactobacillus plantarum reduces the in vitro secretory response of intestinal epithelial cells to enteropathogenic Escherichia coli infection. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 35 (3): 350-5.
20. Riedel CU, Foata F, Philippe D, Adolfsson O, Eikmanns BJ, Blum S. Anti-inflammatory effects of bifidobacteria by inhibition of LPS-induced NF-kappaB activation. World J Gastroenterol 2006; 12(23): 3729-35.
21. Castagliulo I, Riegler MF, Valenick L, LaMont JT, Pothoulakis C. S. boluardii protease inhibits effects of C. difficile toxins A and B in human colonic mucosa. Infect Immun 1999; 67: 3027.
22. McFarland LV, Surawicz CM, Greenberg RN, et-al. A randomized placebo controlled trial of S. boulardii in combination with standard antibiotics for Clostridium difficile disease. JAMA 1994; 272(7): 518.
23. Hooper LV, Midtvedt T, Gordon JI. How host-microbial interactions shape the nutrient environment of the mammalian intestine. Ann Rev Nutr 2002; 22: 283-307.
24. Tonkin-Crine S, Yardley L, Little P. Antibiotic prescribing for acute respiratory tract infections in primary care: a systematic review and meta-ethnography. J Antimicrob Chemother. 2011 Jul 15. [Epub ahead of print]
25. Gillor O, Etzion A, Riley MA. The dual role of bacteriocins as anti- and probiotics. Appl Microbiol Biotechnol. 2008 Dec;81(4):591-606.
26. Gill HS. Probiotics to enhance anti-infective defences in the gastrointestinal tract. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2003 Oct;17(5): 755-73.
27. Hooper LV, Wong MH, Thelin A, Hansson L, Falk PG, Gordon JI. Molecular analysis of commensal host-microbial relationships in the intestine. Science (New York) 2001; 291(5505): 881-4
28. Neish AS, Gewirtz AT, Zeng H, et-al. Prokaryotic regulation of epithelial responses by inhibition of kappaB-alpha ubiquitination. Science (New York) 2000; 289(5484): 1560-3.
29. Kelly D, Campbell JI, King TP, et-al. Commensal anaerobic gut bacteria attenuate inflammation by regulating nuclear-cytoplasmic shuttling of PPAR-gamma and RelA. Nat Immunol 2004; 5(1): 104-12.
30. Pessi T, Sutas Y, Hurme M, Isolauri E. Interleukin-10 generation in atopic children following oral Lactobacillus rhamnosus GG. Clin Exp Allergy 2000;30(12): 1804-8.
31. Pelto L, Isolauri E, Lilius EM, Nuutila J, Salminen S. Probiotic bacteria down-regulate the milk-induced inflammatory response in milk-hypersensitive subject but have an immunostimulatory effect in healthy subject. Clin Exp Allergy 1998; 28(12): 1474-9
32. Majamaa H, Isolauri E. Probiotics: a novel approach in the management of food allergy. J Allergy Clin Immunol 1997; 99(2): 179-85.
33. Sutas Y, Hurme M, Isolauri E. Down-regulation of anti-CD3 antibody-induced IL-4 production by bovine caseins hydrolysed with Lactobacillus GG-derived enzymes. Scand J Immunol 1996; 43(6): 687-9.
34. Sethi SK, Bianco A,Allen JT, Knight RA, Spiteri MA. Interferon-gamma (IFN-gamma) down-regulates the rhinovirüs-induced expression of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) on human airway epithelial cells. Clin Exp Immunol 2007; 110: 362-9.
35. Lin JS, Chiu YH, Lin NT, et al. Different effects of probiotic species/strains on infections in preschool children: A double-blind, randomized, controlled study. Vaccine 2009; 27: 1073–9.
36. Duggan C, Gannon J, Walker WA. Protective nutrients and functional foods for the gastrointestinal tract. Am J Clin Nutr 2002; 75(5): 789-808.
38. Fedorak RN, Madsen KL. Probiotics and prebiotics in gastrointestinal disorders. Curr Opin Gastroenterol 2004; 20(2): 146-55
39. Buts JP, De Keyser N. Effects of Saccharomyces boulardii on intestinal mucosa. Dig Dis Sci 2006; 51(8): 1485-92.
40. Martin H. Floch, Allan Walker, Recommendations for Probiotic use, update 2011, J Clin Gastroenterol 2011;45(3): 1-4
41. Hatakka K, Savilahti E, Pönkä Aand et al. Effect of long term consumption of probiotic milk on infections in children attending day care centres: double blind, randomised trial. BMJ. 2001; 322: 1327.
42. Van Gageldonk-Lafaber AB, Heijnen ML, Bartelds AI, Peters MF, Van der Plass SM, Wilbrink B. A case control study of acute respiratory truct infection in general practice patients in Netherlands. Clin Infect Dis 2005;41:490-7.
44. Durand M, Joseph M. Infections of Upper Respiratory Tract. Harrison’s Principles of Internal Medicine’de. (eds.) Braunwald E, Fauci A, Kasper D, Hauser S, Longo D, Jameson L. 15th edition, New York, McGraw-Hill Companies 2001;187-9.
45. Uzun O, Ünal S. Soğuk algınlığı. Güncel bilgiler ışığında enfeksiyon hastalıkları. Ankara, Bilimsel Tıp Yayınevi 2002;161-223.
46. Kadıoğlu M, Yarış F, Yarış E, Kalyoncu N, Birinci basamakta sık karşılaşılan enfeksiyonlara akılcı tedavi yaklaşımı. STED 2003;;12:23-5.
47. Taipale T, Pienihäkkinen K, Isolauri E, Larsen C, Brockmann E, Alanen P. Bifidobacterium animalis subsp. lactis Bb-12 in reducing the risk of infections in infancy. Br J Nutr 2011; 105(3): 409-16.
48. Näse L, Hatakka K, Savilahti E, and et al. Effect of long-term consumption of a probiotic bacterium, Lactobacillus rhamnosus GG, in milk on dental caries and caries risk in children. Caries Res. 2001; 35(6): 412-20.
49. Hojsak I, Snovak N, Abdovic S, Szajewska H, Misak Z, Kolacek S. Lactobacillus GG in the prevention of gastrointestinal and respiratory tract infections in children who attend day care centers: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Nutr 2010; 29(3):312-6
50. Weizman Z, Asli G, Alsheikh A. Effect of a probiotic infant formula on infections in child care centers: comparison of two probiotic agents. Pediatrics 2005; 115(1): 5-9.
51. Kukkonen K. Long-term safety and impact on infection rates of postnatal probiotic and prebiotic (synbiotic) treatment: randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Pediatrics 2008; 122 (1) :8-12.
52. Rautava S, Salminen S, Isolauri E. Specific probiotics in reducing the risk of acute infections in infancy–a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Br J Nutr 2008; 6: 1-5.
53. Baron M. Original research: A patented strain of bacillus coagulans increased immune response to viral challenge. Postgraduate Medicine 2009;121.
54. Harata G, He F, Hiruta N, et al. Intranasal administration of Lactobacillus rhamnosus GG protects mice from H1N1 influenza virus infection by regulating respiratory immune responses. Lett Appl Microbiol 2010; 50: 597-602.
55. Berman SH, Eichelsdoerfer P, Yim D, Elmer G, Wenner CA. Daily ingestion of a nutritional probiotic supplement enhances innate immune function in healthy adults. Nutrition Research 2006; 26(9): 454-9.
56. Weiss B, Bujanover Y, Yahav Y, Vilozni D, Fireman E, Efrati O. Probiotic supplementation affects pulmonary exacerbations in patients with cystic fibrosis: a pilot study. Pediatr Pulmonol 2010; 45: 536-40.
57. Leyer GJ, Li S, Mubasher ME, Reifer C, Ouwehand AC. Probiotic effects on cold and influenza-like symptom incidence and duration in children. Pediatrics 2009; 124(2): 172-9
58. Offick B. Effects of probiotics on immunity-studies on mechanisms and clinical outcome in infections and allergic diseases (dissertation thesis), Kiel 2009; 236-48
59. Fendrick AM, Monto AS, Nightengale B, Sarnes M. The economic burden of non-influenza-related viral respiratory tract infection in the United States. Arch Intern Med 2003;24:487-94.
60. Lenoir-Wijnkoop I, Sanders ME, Cabana N, Corthier EG. Probiotic and prebiotic influence beyond the intestinal tract. Nutrition Reviews 2007;65(11):469-89.
61. Arıca V, “Çocukluk Çağı Üst Solunum Yolu Enfeksiyonlarının Tedavi ve Korunmasında Probiyotik Kullanımı”, Sağlıklı Kalmak için Probiyotikler ve Prebiyotikler, ed. Metehan Özen, s. 165-176, Nobel Kitabevi, İstanbul, 2011.
